En un avance significativo para la investigación farmacéutica asistida por inteligencia artificial, el equipo de Chai Discovery ha presentado Chai-2, una plataforma generativa multimodal de IA capaz de diseñar anticuerpos y proteínas de unión desde cero, sin necesidad de datos previos del objetivo. Este nuevo modelo ha alcanzado una tasa de éxito experimental del 16% en el diseño de novo de anticuerpos para 52 dianas novedosas, superando en más de 100 veces a los métodos actuales y reduciendo drásticamente los tiempos de validación en laboratorio a menos de dos semanas.
Diseño de Novo con IA en Escala Experimental
A diferencia de los métodos tradicionales que dependen del screening masivo y de alta complejidad, Chai-2 permite realizar diseños funcionales con un número limitado de candidatos: ≤20 secuencias por objetivo, ejecutados en una simple placa de 24 pocillos. Su capacidad de operar en modo zero-shot (sin entrenamiento específico por diana) representa un cambio de paradigma: del enfoque probabilístico al determinista en ingeniería molecular.
El corazón de Chai-2 incluye un módulo generativo a nivel atómico y un modelo de plegado estructural que duplica la precisión de su predecesor, Chai-1. Además, permite generar diferentes formatos terapéuticos como scFvs, VHHs y miniproteínas, e incluso diseñar anticuerpos con reactividad cruzada entre especies (como humano y macaco cyno).
Validación Experimental y Resultados Destacados
En pruebas rigurosas de laboratorio, Chai-2 fue aplicado a proteínas sin homologías conocidas en estructura o secuencia con anticuerpos registrados en el Protein Data Bank (PDB). Los resultados:
- Tasa de éxito promedio: 15.5% en todos los formatos
- VHHs: 20.0%
- scFvs: 13.7%
- Dianas con éxito: 26 de 52
Entre los logros más relevantes está el diseño de un anticuerpo funcional contra TNFα, una diana notoriamente difícil para los métodos in silico. Muchos de los anticuerpos generados mostraron afinidades en el rango picomolar a nanomolar bajo, lo que demuestra su alto potencial terapéutico.
Diversidad, Especificidad y Novedad
Chai-2 no solo acierta en la afinidad de unión, sino también en la originalidad estructural:
- Ningún diseño mostró una desviación RMSD < 2Å respecto a estructuras conocidas.
- Todas las regiones CDR (regiones determinantes de complementariedad) tenían más de 10 ediciones de distancia con respecto a anticuerpos previos.
- Los diseños se agruparon en múltiples clústeres estructurales por diana, lo que sugiere una diversidad conformacional efectiva.
Además, los anticuerpos generados demostraron bajo nivel de unión fuera del objetivo y perfiles de polirreactividad comparables con medicamentos clínicos como Trastuzumab e Ixekizumab.
Flexibilidad y Personalización del Diseño
Chai-2 ofrece una gama versátil de posibilidades para los investigadores:
- Permite orientar el diseño a epítopos específicos.
- Puede generar anticuerpos dirigidos a múltiples epítopos en una misma proteína.
- Produce anticuerpos reactivos entre diferentes especies en una sola generación.
En un estudio de caso, un diseño de Chai-2 logró afinidades nanomolares contra las variantes humana y cyno de una misma proteína, lo que valida su aplicabilidad para estudios preclínicos y desarrollo de biológicos.
Implicaciones para el Futuro del Descubrimiento de Fármacos
El impacto de Chai-2 en la industria farmacéutica es profundo: reduce meses de trabajo a semanas, entrega resultados validados en un solo ciclo y elimina la necesidad de grandes campañas de cribado. Esta eficiencia, combinada con alta tasa de aciertos y capacidad de personalización, marca un antes y un después en los flujos de trabajo para descubrimiento de terapias.
Más allá de anticuerpos, la plataforma se proyecta a nuevas áreas como miniproteínas, macrociclos, enzimas e incluso pequeñas moléculas, consolidando un paradigma liderado por el diseño computacional.
Chai-2 representa un nuevo estándar en el diseño molecular asistido por IA y abre el camino hacia una nueva era de terapias desarrolladas con inteligencia artificial desde el inicio.